agents émergents et des combinaisons pour un mélanome avancé

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Disons que vous êtes un Européen qui peut voyager ou a accès à un centre exceptionnel comme ceux avec lesquels vous travaillez, qu’est-ce que vous aimez le mieux? Reinhard, que mettriez-vous un patient qui avait échoué ipilimumab et nivolumab, qui était BRAF de type sauvage, qui ne veut absolument pas de chimiothérapie, et pour qui vous ne pouvez pas utiliser IL-2? Que pensez-vous des essais bien paraître?

Reinhard G. Dummer, MD: Je pense que le nouveau procès combinant anti-LAG-3 anticorps et nivolumab est très prometteur. En fait, nous participons à ce procès, et il est vraiment un résultat surprenant que vous pouvez inclure les patients qui ont échoué nivolumab, notre médicament immunothérapeutique le plus puissant. Et si vous ajoutez sur un autre anticorps, vous voyez stabilisations de la maladie et un très grand nombre de réponses. Ceci est une observation, mais l’observation la plus intéressante est que vous pouvez même l’enrichir par l’application d’un marqueur biologique, par coloration pour LAG-3. Ceci est un pas dans la direction de ce que je qualifierais l’immunothérapie de précision. Nous aurons tant de médicaments différents à l’avenir, et nous avons besoin d’un panel de biomarqueurs qui nous permet de les utiliser.

Les autres bonnes nouvelles de ce procès est que la toxicité est modérée. Il n’y a en réalité pas plus toxique que la monothérapie anti-PD-1, il est donc une approche très prometteuse. Cela va également en ligne avec les données que nous avons avec des inhibiteurs de IDO nez de carcinome basocellulaire traitement. Parfois, vous pensez que si un médicament a aucun effet secondaire, il aura pas vraiment un avantage, et les inhibiteurs IDO sont extrêmement bien tolérés. Même si vous voyez des données de 1 entreprise, vous pourriez être critique. Mais maintenant, avec des inhibiteurs de IDO, nous avons 2 molécules différentes, les deux en combinaison avec un anti-PD-1, les deux avec une excellente tolérance, et les deux en leur montrant, de manière cohérente, les taux de réponse que je suppose sont plus élevés que ceux attendus en monothérapie PD-1. Il est très possible que cette combinaison remplacera la combinaison ipilimumab / nivolumab qui a beaucoup plus de toxicité dans beaucoup, sinon tous, les patients ayant une maladie avancée carcinome basocellulaire images de chirurgie. Donc, ce sont des développements très prometteurs.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il se complique cependant, parce que les taux de réponse indoximod, pembrolizumab, ou l’un des autres inhibiteurs comme epacadostat, plus pembrolizumab ou epacadostat, plus nivolumab-semblent être dans la gamme de 55%, le même comme ipilimumab / nivolumab. Mais nous ne savons rien au sujet de la durée de la réponse ou la survie sans progression? Ou bien, nous allons devoir attendre les études de phase III?

Reinhard G. Dummer, MD: Ce que nous avons vu sur le taux de réponse et la durée de réponse est encourageante, mais en fin de compte, nous devons attendre les essais randomisés. Certains d’entre eux ont déjà recruté, il sera quelques mois ou quelques années avant de voir les résultats, et autres seront bientôt commencer. Nous aurons beaucoup de données sur ces combinaisons.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Je pense que dans le procès pembrolizumab / epacadostat, le point final est PFS, ou le critère d’évaluation principal est PFS. Cela devrait lire, je l’espère, bientôt, parce que je pense que tout le monde aime cette combinaison. Tout le monde aime ce procès, et je suis d’accord que les gens pourraient éviter la combinaison de ipilimumab toxiques / nivolumab, bien que nous verrons ce qui se passe avec un autre procès. N’y at-il un procès, Michael, de l’ipilimumab à faible dose / nivolumab par rapport ipilimumab / nivolumab haute dose?

Michael A. Postow, MD: Oui non carcinome épidermoïde kératinisant. Nous essayons d’améliorer la combinaison ipilimumab et nivolumab. Nous reconnaissons tous que le dosage actuel, 3 mg / kg d’ipilimumab plus 1 mg / kg de nivolumab, a un taux élevé de grade 3 ou 4 toxicité. Ainsi, les études en cours baissent la dose de ipilimumab, et il y a une étude randomisée qui se fait, 3 mg / kg de nivolumab plus 1 mg / kg de ipilimumab contre 3 mg / kg de ipilimumab plus 1 mg / kg de nivolumab. Alors, qui va nous donner une idée, si nous réduisons la dose ipilimumab, que peut-être il sera plus tolérable. L’autre étude que nous faisons au Memorial Sloan Kettering Cancer Center est l’endroit où nous offrons des patients 2 doses de ipilimumab et nivolumab standard, et, si elles sont déjà à avoir un bon effet antitumoral, laissant tomber l’ipilimumab et poursuivre entretien nivolumab. C’est avec l’idée que je l’espère, vous n’avez pas besoin de continuer avec la combinaison de dosage à un 4 doses arbitraires, que peut-être que nous devrions dépendre le dosage des patients sur leurs réponses antitumorales.

Je pense que nous essayons d’améliorer la combinaison ipilimumab et nivolumab, c’est un prototype de la façon dont nous construisons des combinaisons dans la structure centrale PD-1 des approches de thérapie immunitaire. Je pense que nous sommes tous ravis de IDO, nous sommes tous enthousiasmés par LAG-3, et nous espérons que nous aurons de meilleures combinaisons que nous ne devons pas nécessairement modifier pour obtenir une meilleure tolérance. Ils vont déjà être assez tolérable car ils sont basocellulaire et carcinome spinocellulaire. Je pense que la question est-nous avons été très impressionnés par les taux-ce que la réponse à la survie à long terme va être, en particulier dans un contexte aléatoire.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Personne ne veut utiliser plus ipilimumab. Il semblerait que s’il y a maintenant de nouveaux traitements de première ligne, disent pembrolizumab / epacadostat, qui semblent prometteuses. Lorsque les patients, car ils toujours, ne parviennent pas ce régime, alors que faites-vous? Y at-il d’autres essais en cours d’élaboration?

Caroline Robert, MD, PhD: Je pense qu’il ya aussi place pour évaluer epacadostat, plus ipilimumab dans la lutte anti-PD-1 plus loin, parce que nous avons eu des résultats précédents et nous ne l’avons pas entendu parler. Mais il n’a pas été si mal que ça, l’ipilimumab, plus epacadostat.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il sortira bientôt, et il a fait comme le Chesney abstrait avec T-VEC / ipilimumab à peu près le double du taux de réponse.

Axel Hauschild, MD, PhD: Je ne suis pas convaincu que l’ipilimumab est mort, et je ne suis pas convaincu que l’ipilimumab, plus nivolumab-je l’appelle à haute dose nivolumab-est mort, car il se pourrait bien que les 3 mg / kg ipilimumab est nécessaire pour une longue durée des réponses. Nous ne savons pas encore, parce que toutes les autres données ont une période d’observation qui est tout simplement trop courte pour nous convaincre que la qualité de la réponse individuelle est le même. Vous pourriez trouver des taux de réponse plus faibles, mais une fois que les réponses sont mieux, il est une décision très individuelle si les patients veulent prendre une toxicité plus ou moins. Mais ils ont moins de chance d’avoir une réponse durable, et nous sommes peut-être dans une situation où la chance nous devrions nous concentrer sur les patients avec des réponses complètes, compter le nombre de réponses complètes petit taux de survie du cancer du poumon à petites cellules. En fin de compte, si cela est dans l’ordre de 20%, nous sommes heureux. Si elle est de 30%, nous sommes encore plus heureux. Donc, je ne suis pas convaincu.

Caroline Robert, MD, PhD: Je voudrais mentionner un procès que nous avions lancé il y a quelques mois, avec Aurélien Marabelle à Gustave Roussy. Il est un essai multicentrique en France où l’on compare l’injection intra-tumorale de ipilimumab, plus nivolumab systémique par rapport aux 2 médicaments donnés comme comme d’habitude. Donc, nous ne savons pas encore. Le procès est en cours d’exécution, mais maintenant il est très encourageant, et la raison est que vous épuisez vos cellules T régulatrices localement et vous pourriez faire quelque chose, même amorçage localement, ce qui est un peu contraintuitive mais très intéressant.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il existe des médicaments qui sont en cours d’élaboration pour rendre les médicaments existants mieux, comme un ipilimumab masqué qui ne serait actif dans la tumeur, ce qui réduirait la toxicité systémique. Il y a une variante génétique de l’IL-2. Il y a un IL-2 pégylé, et je l’ai entendu des réponses très belles ont été observés avec en combinaison avec nivolumab dans le cancer du rein et le mélanome. Donc, il semble que il y a beaucoup d’essais très intéressants.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Disons que vous êtes un Européen qui peut voyager ou a accès à un centre exceptionnel comme ceux avec lesquels vous travaillez, qu’est-ce que vous aimez le mieux? Reinhard, que mettriez-vous un patient qui avait échoué ipilimumab et nivolumab, qui était BRAF de type sauvage, qui ne veut absolument pas de chimiothérapie, et pour qui vous ne pouvez pas utiliser IL-2? Que pensez-vous des essais bien paraître?

Reinhard G. Dummer, MD: Je pense que le nouveau procès combinant anti-LAG-3 anticorps et nivolumab est très prometteur. En fait, nous participons à ce procès, et il est vraiment un résultat surprenant que vous pouvez inclure les patients qui ont échoué nivolumab, notre médicament immunothérapeutique le plus puissant carcinome merkel pronostic. Et si vous ajoutez sur un autre anticorps, vous voyez stabilisations de la maladie et un très grand nombre de réponses. Ceci est une observation, mais l’observation la plus intéressante est que vous pouvez même l’enrichir par l’application d’un marqueur biologique, par coloration pour LAG-3. Ceci est un pas dans la direction de ce que je qualifierais l’immunothérapie de précision. Nous aurons tant de médicaments différents à l’avenir, et nous avons besoin d’un panel de biomarqueurs qui nous permet de les utiliser.

Les autres bonnes nouvelles de ce procès est que la toxicité est modérée. Il n’y a en réalité pas plus toxique que la monothérapie anti-PD-1, il est donc une approche très prometteuse. Cela va également en ligne avec les données que nous avons avec des inhibiteurs de IDO. Parfois, vous pensez que si un médicament a aucun effet secondaire, il aura pas vraiment un avantage, et les inhibiteurs IDO sont extrêmement bien tolérés. Même si vous voyez des données de 1 entreprise, vous pourriez être critique. Mais maintenant, avec des inhibiteurs de IDO, nous avons 2 molécules différentes, les deux en combinaison avec un anti-PD-1, les deux avec une excellente tolérance, et les deux en leur montrant, de manière cohérente, les taux de réponse que je suppose sont plus élevés que ceux attendus en monothérapie PD-1. Il est très possible que cette combinaison remplacera la combinaison ipilimumab / nivolumab qui a beaucoup plus de toxicité dans beaucoup, sinon tous, les patients ayant une maladie avancée. Donc, ce sont des développements très prometteurs.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il se complique cependant, parce que les taux de réponse indoximod, pembrolizumab, ou l’un des autres inhibiteurs comme epacadostat, plus pembrolizumab ou epacadostat, plus nivolumab-semblent être dans la gamme de 55%, le même comme ipilimumab / nivolumab. Mais nous ne savons rien au sujet de la durée de la réponse ou la survie sans progression? Ou bien, nous allons devoir attendre les études de phase III?

Reinhard G carcinome épidermoïde non à petites cellules. Dummer, MD: Ce que nous avons vu sur le taux de réponse et la durée de réponse est encourageante, mais en fin de compte, nous devons attendre les essais randomisés. Certains d’entre eux ont déjà recruté, il sera quelques mois ou quelques années avant de voir les résultats, et autres seront bientôt commencer. Nous aurons beaucoup de données sur ces combinaisons.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Je pense que dans le procès pembrolizumab / epacadostat, le point final est PFS, ou le critère d’évaluation principal est PFS. Cela devrait lire, je l’espère, bientôt, parce que je pense que tout le monde aime cette combinaison. Tout le monde aime ce procès, et je suis d’accord que les gens pourraient éviter la combinaison de ipilimumab toxiques / nivolumab, bien que nous verrons ce qui se passe avec un autre procès. N’y at-il un procès, Michael, de l’ipilimumab à faible dose / nivolumab par rapport ipilimumab / nivolumab haute dose?

Michael Une étape de la gorge de carcinome épidermoïde 4. Postow, MD: Oui. Nous essayons d’améliorer la combinaison ipilimumab et nivolumab. Nous reconnaissons tous que le dosage actuel, 3 mg / kg d’ipilimumab plus 1 mg / kg de nivolumab, a un taux élevé de grade 3 ou 4 toxicité. Ainsi, les études en cours baissent la dose de ipilimumab, et il y a une étude randomisée qui se fait, 3 mg / kg de nivolumab plus 1 mg / kg de ipilimumab contre 3 mg / kg de ipilimumab plus 1 mg / kg de nivolumab. Alors, qui va nous donner une idée, si nous réduisons la dose ipilimumab, que peut-être il sera plus tolérable. L’autre étude que nous faisons au Memorial Sloan Kettering Cancer Center est l’endroit où nous offrons des patients 2 doses de ipilimumab et nivolumab standard, et, si elles sont déjà à avoir un bon effet antitumoral, laissant tomber l’ipilimumab et poursuivre entretien nivolumab. C’est avec l’idée que je l’espère, vous n’avez pas besoin de continuer avec la combinaison de dosage à un 4 doses arbitraires, que peut-être que nous devrions dépendre le dosage des patients sur leurs réponses antitumorales.

Je pense que nous essayons d’améliorer l’ipilimumab et la combinaison nivolumab, c’est un prototype de la façon dont nous construisons des combinaisons dans backbone thérapie immunitaire PD-1 approche les taux de survie du cancer de l’ovaire de cellules claires. Je pense que nous sommes tous ravis de IDO, nous sommes tous enthousiasmés par LAG-3, et nous espérons que nous aurons de meilleures combinaisons que nous ne devons pas nécessairement modifier pour obtenir une meilleure tolérance. Ils vont déjà être assez tolérable car ils sont. Je pense que la question est-nous avons été très impressionnés par les taux-ce que la réponse à la survie à long terme va être, en particulier dans un contexte aléatoire.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Personne ne veut utiliser plus ipilimumab. Il semblerait que s’il y a maintenant de nouveaux traitements de première ligne, disent pembrolizumab / epacadostat, qui semblent prometteuses. Lorsque les patients, car ils toujours, ne parviennent pas ce régime, alors que faites-vous? Y at-il d’autres essais en cours d’élaboration?

Caroline Robert, MD, PhD: Je pense qu’il ya aussi place pour évaluer epacadostat, plus ipilimumab dans la lutte anti-PD-1 plus loin, parce que nous avons eu des résultats précédents et nous ne l’avons pas entendu parler. Mais il n’a pas été si mal que ça, l’ipilimumab, plus epacadostat.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il sortira bientôt, et il a fait comme le Chesney abstrait avec T-VEC / ipilimumab à peu près le double du taux de réponse.

Axel Hauschild, MD, PhD: Je ne suis pas convaincu que l’ipilimumab est mort, et je ne suis pas convaincu que l’ipilimumab, plus nivolumab-je l’appelle à haute dose nivolumab-est mort, car il se pourrait bien que les 3 mg / kg ipilimumab est nécessaire pour une longue durée des réponses. Nous ne savons pas encore, parce que toutes les autres données ont une période d’observation qui est tout simplement trop courte pour nous convaincre que la qualité de la réponse individuelle est le même. Vous pourriez trouver des taux de réponse plus faibles, mais une fois que les réponses sont mieux, il est une décision très individuelle si les patients veulent prendre une toxicité plus ou moins. Mais ils ont moins de chance d’avoir une réponse durable, et nous sommes peut-être dans une situation où la chance nous devrions nous concentrer sur les patients avec des réponses complètes, compter le nombre de réponses complètes. En fin de compte, si cela est dans l’ordre de 20%, nous sommes heureux. Si elle est de 30%, nous sommes encore plus heureux. Donc, je ne suis pas convaincu.

Caroline Robert, MD, PhD: Je voudrais mentionner un procès que nous avions lancé il y a quelques mois, avec Aurélien Marabelle à Gustave Roussy. Il est un essai multicentrique en France où l’on compare l’injection intra-tumorale de ipilimumab, plus nivolumab systémique par rapport aux 2 médicaments donnés comme comme d’habitude. Donc, nous ne savons pas encore. Le procès est en cours d’exécution, mais maintenant il est très encourageant, et la raison est que vous épuisez vos cellules T régulatrices localement et vous pourriez faire quelque chose, même amorçage localement, ce qui est un peu contraintuitive mais très intéressant.

Jeffrey S. Weber, MD, PhD: Il existe des médicaments qui sont en cours d’élaboration pour rendre les médicaments existants mieux, comme un ipilimumab masqué qui ne serait actif dans la tumeur, ce qui réduirait la toxicité systémique. Il y a une variante génétique de l’IL-2 le cancer du poumon à cellules squameuses pronostic. Il y a un IL-2 pégylé, et je l’ai entendu des réponses très belles ont été observés avec en combinaison avec nivolumab dans le cancer du rein et le mélanome. Donc, il semble que il y a beaucoup d’essais très intéressants.