EFFETS DU NICORANDIL SUR LE NIVEAU DE GLUCOSE DANS LE SANG DANS LES RATS NORMAUX REVUE INTERNATIONALE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET DE LA RECHERCHE

RÉSUMÉ: Le nicorandil est occasionnellement administré pour des troubles cardiovasculaires chez les patients souffrant également de diabète sucré. L’utilisation simultanée de nicorandil et de sulfonylurées peut interférer avec l’euglycémie. L’étude a été réalisée pour déterminer l’effet du nicorandil sur la tolérance au glucose chez des rats Wistar albinos normaux, sous une charge de glucose par voie orale, injection d’adrénaline et à recevoir des hypoglycémiants oraux. Des rats albinos mâles de 100 à 120 g ont été répartis en groupes témoins et groupes de traitement. Le groupe témoin de rats a reçu soit par voie orale 2% de gomme d’acacia soit une solution saline normale par voie sous-cutanée. Les groupes traités ont reçu soit du glucose (1 g / 100 g), du glipizide (0,045 mg / 100 g), soit du nicorandil (0,18 mg / 100 g) par voie orale seule ou en combinaison. Des échantillons de sang ont été prélevés dans la veine latérale de la queue à 0, 1, 2 et 4 heures d’intervalle. L’estimation de la glycémie a révélé que le nicorandil réduit significativement la tolérance au glucose chez le rat normal et chez le rat rendu hyperglycémiant par administration orale de glucose ou par injection d’adrénaline. Il a antagonisé l’effet hypoglycémiant du glipizide et réduit la tolérance au glucose chez le rat à la dose thérapeutique humaine.

INTRODUCTION: Les troubles cardiovasculaires tels que l’angine de poitrine, l’hypertension artérielle sont souvent traités avec des agents de traitement des canaux potassiques tels que le nicorandil. Ils agissent principalement sur le muscle lisse vasculaire et interviennent dans la vasodilatation et la chute de la tension artérielle. Dans une étude précédente, il a été observé que les bloqueurs des canaux calciques agissaient principalement sur le système cardiovasculaire, produisaient une hyperglycémie chez des rats normaux 1 et des volontaires humains normaux et augmentaient les besoins en insuline chez les personnes diabétiques 2.

Il a été rapporté qu’un traitement avec des agents ouvrant les canaux potassiques tels que le diazoxide, le pinacidil et le cromakalim réduisaient la libération d’insuline et la tolérance au glucose chez les personnes diabétiques et normales 3. Ces études antérieures supposaient que l’utilisation simultanée de nicorandil et d’autres agents antidiabétiques avec le maintien de l’euglycémie. Cependant, le nicorandil, bien que l’ouvre-canal de potassium ait été considéré comme ayant le moins d’effet sur du sang taux de glucose 4, 5. Il a également été signalé que le nicorandil améliore les résultats chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde lorsqu’il est administré avant la reperfusion 6.

Au contraire, il a été rapporté que le nicorandil améliorait le diabète dans les lésions des cellules bêta de rat induites par la streptozotocine in vivo et in vitro, probablement par effet de piégeage des radicaux libres 7. Les preuves disponibles suggèrent que l’effet du nicorandil sur la tolérance au glucose n’est pas concluant. Par conséquent, le présent travail a été entrepris pour étudier la effet du nicorandil sur la glycémie chez des rats normaux à jeun ainsi que chez des rats ayant présenté une hyperglycémie par injection de glucose et d’adrénaline. L’effet du médicament sur l’effet hypoglycémiant du glipizide a été étudié pour tester l’hypothèse d’une diminution de la libération d’insuline par les ouvreurs des canaux potassiques.

Animaux: Des rats mâles albinos Wister (100-120 g) ont été logés six par cage dans des conditions de laboratoire standard à une température ambiante de 22 ± 2 ° C avec un cycle lumière / obscurité de 12 heures. Les animaux ont été fournis avec un aliment à granulés et de l’eau ad libitum. Le protocole de l’étude a été approuvé par le comité d’éthique animale.

Produits chimiques: Nicorandil (Tab NIKORAN 5 mg, Torrent Pharmaceuticals) et Glipizide (Tab Glynase 5 mg USV Pharmaceuticals) ont été achetés et l’adrénaline (Inj. Adrénaline chlorhydrate 1: 1000), 5% gomme d’acacia, eau distillée.

Procédure expérimentale: Après une nuit à jeun, les rats ont été divisés en 9 groupes, chaque groupe comprenant 6 rats. Les groupes témoins de rats ont reçu soit 2% de gomme d’acacia (contrôle A) par voie orale (p.o) soit une solution saline normale par injection sous-cutanée (s.c) (contrôle B). Les groupes traités ont reçu l’un des traitements suivants: nicorandil (0,18 mg / 100g / jour) ou glucose (1g / 100g / jour) ou nicorandil (0.18 mg / 100g / jour) plus glucose (1g / 100g / jour) ou glipizide (0.045 mg / 100g / jour) ou le nicorandil (0,18 mg / 100g) plus le glipizide (0,045 mg / 100g) avec 2% de gomme d’acacia comme véhicule oral par une canule.

Les autres groupes traités ont reçu des inj. l’adrénaline (50 µg / 100 g / jour s.c.), le nicorandil (0,18 mg / 100 g / jour p.o.) plus l’adrénaline (3 µg / 100 g / jour s.c.). En traitement oral combiné, le nicorandil a été administré presque simultanément avec du glucose ou du glipizide.

Mais dans le groupe nicorandil-adrénaline, le nicorandil était administré par voie orale une demi-heure avant l’administration sous-cutanée d’adrénaline. La dose des médicaments a été choisie sur la base de la dose thérapeutique humaine 8. Toutes les expériences ont été menées entre 10 heures et 16 heures. Le sang a été prélevé dans la veine de la queue latérale des rats immobilisés à l’aide d’une aiguille à pointe fine avec toutes les mesures aseptiques à 0, 1, 2 et 4 heures d’intervalle.

Le sang niveau de glucose a été estimée à l’aide d’un glucostrip imbibé de sang prélevé dans la veine latérale de la queue du rat et inséré dans le glucomètre 9, 10, 11. Un affichage automatique des données générées par l’appareil a été enregistré sous forme de tableau dans la fiche technique.

Effet du nicorandil sur le taux de glycémie à jeun: Le nicorandil administré par voie orale indose de 0,18 mg / 100 g augmente significativement le taux de glucose sanguin chez les rats à jeun à des intervalles de 1 heure (p0,001). Le nicorandil administré avec le glipizide a empêché l’effet hypoglycémiant du médicament<0,01) et 2h (p<0,05) intervalles (tableau 1).

DISCUSSION: Des ouvreurs de canaux potassiques tels que le minoxidil et le diazoxide ont été utilisés dans le traitement de l’hypertension. Leur utilisation clinique a diminué en raison de leur effet secondaire hyperglycémique et de la disponibilité de meilleurs médicaments dans le traitement de l’hypertension. Mais le nicorandil, également un déclencheur de canal K +, aurait un effet minimal sur la glycémie et est fréquemment utilisé dans les maladies cardiaques ishaémiques 6.

Les résultats de la présente étude suggèrent cependant que le nicorandil, bien qu’étant essentiellement un médicament cardiovasculaire, peut augmenter le taux de sucre dans le sang et réduire Tolérance au glucose dans la gamme des doses thérapeutiques chez l’homme, même chez les rats à jeun, même du jour au lendemain, probablement en ouvrant les canaux potassiques dans les îlots de cellules du pancréas, conduisant à une hyperpolarisation et à une réduction de la sécrétion d’insuline. Cette découverte contredit la pensée antérieure selon laquelle le nicorandil possède une spécificité pour les canaux K ATP dans les vaisseaux sanguins et non pour les canaux K ATP présents dans le pancréas.

Un résultat similaire comparatif a été trouvé plus tôt lorsque le nicorandil a été étudié avec le gliclazide sur des lapins et des rats normaux. Le nicorandil augmente le taux de sucre sanguin lui-même, augmente les effets hyperglycémiques de la charge orale en glucose et de l’adrénaline chez le rat.

Il est difficile de définir le mécanisme exact de cet effet secondaire hyperglycémique du Nicorandil. Le glipizide, médicament hypoglycémiant oral bien connu, prévient l’effet hyperglycémiant du nicorandil. On sait que le glipizide bloque les canaux potassiques des cellules bêta pancréatiques, provoque la dépolarisation de la membrane cellulaire, augmente l’entrée de calcium à l’intérieur des cellules et libère l’insuline par exocytose. Comme nicorandil empêche l’effet hypoglycémiant du glipizide, on peut supposer que le nicorandil agit par un mécanisme inverse.

Le nicorandil, étant un ouvreur de canaux potassiques, devrait entraîner une hyperpolarisation des cellules bêta du pancréas, une réduction de l’entrée de calcium à l’intérieur des cellules et une atténuation de la libération d’insuline par exocytose. Bien que le taux de glucose sanguin des rats à 4 heures d’intervalle du groupe nicorandil et du groupe adrénaline soit proche de la valeur normale, mais que le taux élevé persistant de glucose sanguin dans le groupe nicorandil plus adrénaline à intervalle de temps similaire ne pouvait pas être expliqué si le t 1/2 des deux médicaments sont différents.

CONCLUSION: Si les résultats des expérimentations animales sont extrapolés sur des êtres humains, il est attendu que les patients traités par le nicorandil puissent développer une hyperglycémie et que des individus latents ou potentiellement diabétiques puissent développer un diabète sucré clinique.

Il peut également interférer avec le maintien de l’euglycémie chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires souffrant simultanément de diabète sucré et recevant des hypoglycémiants oraux et peut entraîner une augmentation des besoins en doses chez les patients plus tard. Mais des études approfondies sur le modèle diabétique des animaux et, par la suite, chez l’homme sont nécessaires pour justifier le travail actuel.

• Dunne MJ, Yule DI, Gallacher DV, Petersen OH. Etude comparative des effets du cromakalim (BRL 34915) et du diazoxide sur le potentiel membranaire, les courants de potassium sensibles au Ca 2+ et à l’ATP dans les cellules sécrétrices d’insuline. J Mem Biol 1990 (1): 53-60.

• Wang Tian Tian, ​​San Yuan Hu, Hai Dong Gao et. Al. La Transposition Iléale Contrôle Le Diabète De même Que La Dérivation Dujénale Duodénale Modifiée Avec Une Meilleure Réduction Des Lipides Dans Un Modèle De Rat Non Obèse De Diabète De Type II En Augmentant Le GLP-1. Ann de la chirurgie; 2008; 247 (6): 968-975.