Le rôle des cellules basales de la prostate dans le cancer de la prostate scibx échange de science-entreprise

Un manque de modèles de cancer de la prostate utiles a la recherche et l’identification limitée de nouveaux traitements pour la maladie. Maintenant, les chercheurs de l’Université de Californie, Los Angeles ont identifié les cellules basales de la prostate comme à l’origine du cancer de la prostate et ont mis au point un modèle de souris à partir de ces résultats, ce qui pourrait aider à identifier de nouveaux traitements qui attaquent la racine de la maladie et prévenir la récidive. 1

Bien que de nombreux modèles de cancer de la prostate existent, il manque à ceux qui peuvent reproduire avec précision les principaux aspects de la maladie humaine, y compris l’initiation du cancer et de sa progression à des métastases.

Pour répondre à ces questions, Owen Witte et ses collègues de UCLA définis pour identifier les cellules d’origine de la maladie. Witte est professeur de microbiologie, l’immunologie et la génétique moléculaire à l’UCLA et professeur de pharmacologie moléculaire et médicale à David Geffen School of Medicine images cancer de la peau basocellulaire de l’université. Il est également chercheur Howard Hughes Medical Institute.

En utilisant une méthode établie précédemment par son équipe, 2 Witte et ses collègues isolés sous-types de cellules épithéliales prostatiques de tissu humain sain. L’équipe de base et transduites cellules épithéliales luminal avec lentivirus exprimant deux oncogènes souvent surexprimés lors de cancer de la prostate: la protéine kinase B (PKB; Akt) et ERG symptômes de carcinome basocellulaire. Les chercheurs ont découvert que, après l’injection des lentivirus chez des souris, seules les cellules basales développées dans des structures ressemblant à de la prostate anormales néoplasie intraépithéliale de la prostate (PIN).

Transduction des cellules basales avec un vecteur supplémentaire exprimant le récepteur d’androgène (AR) a provoqué le développement d’adénocarcinomes de la souris nodulaire carcinome basocellulaire. AR est un récepteur hormonal qui favorise la prolifération des cellules de la prostate et est surexprimé dans de nombreux cancers de la prostate.

Les glandes cancéreuses qui se sont développées à partir des cellules basales exprimées marqueurs du cancer de la prostate humain, y compris AR, l’antigène spécifique de la prostate (KLK3; PSA) et α-méthylacyl-CoA racémase (AMACR). Les résultats ont montré que la transformation des cellules basales prostatiques sains avant l’implantation chez la souris peut retrouver l’initiation et la progression du cancer de la prostate humaine.

« Nous pensons que notre modèle a un avantage parce que nous sommes en mesure de dicter et de comprendre l’histoire des tumeurs en transformant les tissus sains avec des gènes définis afin que nous puissions tester les conséquences de ces transformations », a déclaré Andrew Goldstein, auteur principal sur le papier et un étudiant de troisième cycle à l’Institut de biologie moléculaire à l’Université de Californie, Los Angeles.

Le travail a été financé en partie par la Fondation du cancer de la prostate. Howard Soule, CSO de la fondation et vice-président exécutif de la découverte et de traduction, a déclaré SciBX que « l’équipe de Witte reconstruite dans les composants de laboratoire du cancer de la prostate au niveau cellulaire pour développer des structures glandulaires impossibles à distinguer de la prostate humaine carcinome cutané à cellules squameuses. Ce système est plus pertinent d’étudier le développement de la maladie et un progrès très important dans la recherche sur le cancer de la prostate. » Haut de la page Les modèles actuels

Gail Prins, professeur de physiologie du département d’urologie et du Département de physiologie et de biophysique à l’Université de l’Illinois à Chicago, a déclaré SciBX que l’équipe a abordé l’un des plus grands obstacles dans la recherche sur le cancer de la prostate: la modélisation apparition de la maladie.

«C’est là beaucoup de modèles manquent », a déclaré Prins. « Les plus couramment utilisés dans les modèles in vivo comprennent des souris transgéniques, où un gène est perturbé ou ajouté à la prostate, et des modèles de xénogreffes, où les implants de cellules cancéreuses humaines ou des échantillons de tumeurs de se développer sous la peau ou du rein chez les animaux. »

« Si un modèle est uniquement d’origine animale, il vous permet d’effectuer des évaluations mécanisme d’action afin de déterminer les voies moléculaires impliquées dans l’initiation, la progression, les métastases ou même la mort des cancers de stade 4 pronostic du carcinome spinocellulaire. Mais il sera toujours concerne le système des animaux « , a déclaré Prins. « En outre, les manipulations génétiques pour démarrer le cancer ne sont pas idéales car elles ne permettent pas le modèle à suivre le cours naturel de la maladie. »

Sinon, at-elle ajouté, « en utilisant des échantillons humains dans des modèles de xénogreffes est très utile parce que vous pouvez étudier la maladie dans les tissus humains, mais il est difficile de comprendre ce qui a commencé le cancer. Ces modèles ne donnent aucune information sur la source de la maladie parce que les cellules tumorales ou cancéreuses ont déjà été mis en place « .

Lors de la réunion Endocrine Society à San Diego en Juin, Prins et ses collègues ont rapporté un modèle conceptuel semblable du cancer de la prostate Witte de. L’équipe isolé des cellules souches de la prostate de prostates humains en bonne santé, les cellules mélangées avec des cellules cancéreuses de la prostate de rat embryonnaire et les transplanter dans la capsule rénale de souris.

Sans traitement, les souris ont développé des tissus normaux de la prostate humaine; lorsqu’ils sont traités avec de la testostérone et les œstrogènes, les souris ont développé des tumeurs au niveau du site.

Selon David Hung, président et chef de la direction de Medivation Inc., le rapport Witte « est un travail révolutionnaire parce que l’auteur principal du cancer pourrait ne pas être des cellules luminal, que tout le monde pensait carcinome à cellules claires. Il semble que les cancers surviennent à partir du sous-type basocellulaire « .

Les tumeurs de la prostate se composent principalement du sous-type de cellules luminale de l’épithélium de la prostate avec très peu d’expression basocellulaire, qui a conduit les chercheurs à supposer que le cancer provient des cellules luminal et les a fait une prime cible thérapeutique.

« Il est possible que les cellules cancéreuses ont phénotypes très différents aux différentes étapes Le pronostic du carcinome spinocellulaire. Alors que Witte a montré que les cancers semblent se produire dans les cellules basales, par opposition aux cellules luminal, en tant que cellules basales progressent dans leur phénotype malin, ils acquièrent une apparence plus luminale. Par conséquent, le ciblage ce qui semble être des cellules luminal ne peuvent pas être attaquent cancers de la prostate dans leur stade plus tôt, et peut-être ciblant les cellules basales peuvent se révéler être une meilleure stratégie d’intervention précoce, » Hung ajouté.

Medivation et Astellas Pharma Inc. développent MDV3100, qui est un antagoniste de AR qui empêche le récepteur des androgènes se liant à la testostérone, bloque la translocation nucléaire du récepteur et bloque la liaison à l’ADN de récepteur carcinome épidermoïde in situ. Le composé est dans la phase III des essais pour traiter le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC).

Samuel Denmeade, professeur d’oncologie à l’Université Johns Hopkins et conseiller scientifique en chef de Protox Therapeutics Inc., a également souligné que la plupart des modèles de souris disponibles ne récapitulent pas le cancer de la prostate humaine parce que le cancer progresse beaucoup plus rapidement chez les souris que chez l’homme.

Il a dit que le modèle pourrait être le plus précieux pour identifier des stratégies pour prévenir le cancer de la prostate (voir l’encadré 1, « Cibler la racine du cancer de la prostate »).

« Si la source d’origine se comporte différemment de la majorité des cellules, des traitements ciblant la majorité va cibler la source aussi bien? »

PORxin de protox (PRX302), un promédicament de formation de pores délivré directement à la prostate et activé par PSA, est en test pour le traitement localisé cancer de la prostate et l’hyperplasie bénigne de la prostate Phase II (BPH). Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. détient des droits au Japon.

Savoir comment le cancer est originaire et dont les cellules, est important à la fois pour traiter la maladie et d’éliminer les cellules qui pourraient conduire à la récidive.

« Si la source d’origine se comporte différemment de la majorité des cellules, sont des traitements ciblant la majorité va cibler la source aussi bien? » Dit Prins. « Même si une thérapeutique pourrait éliminer la plupart des cellules tumorales, si elle ne tue pas les cellules qui provoquent les tumeurs, les cellules pourraient causer le cancer à nouveau. »

Irwin Gelman, conseiller scientifique de Kinex Pharmaceuticals LLC et professeur d’oncologie à l’Institut Roswell Park Cancer, a déclaré que la maladie SciBX 13% se retrouve dans 15% des patients après un traitement privation androgénique. « Cette forme très agressive de la maladie ne répond pas à toutes les thérapies, » at-il noté.

« Il ne va pas être un modèle assez bon pour étudier tous les aspects de la maladie », a déclaré Prins SciBX. « Il n’y a pas de solution toute faite, et je ne pense que notre modèle peut répondre à toutes les questions. »

Selon Gelman, « il est important de comprendre que chacun de ces modèles a ses forces et faiblesses inhérentes le traitement du carcinome à cellules squameuses. Ainsi, une image complète de la régulation génétique de la progression du cancer de la prostate devrait intégrer les avantages de chaque modèle « .

« Le seul problème avec ce modèle, comme tous les modèles, est qu’il est toujours pas exactement ce qui se passe chez l’homme », a déclaré Hung. « Akt et ERG ne sont que deux gènes parmi tant d’autres qui sont modifiés dans le cancer de la prostate. En outre, le degré d’expression du gène de la prostate pourrait également changer le résultat. Ceci est encore juste un modèle et ne sera pas le reflet exact de la maladie réelle chez les personnes, mais cela ne porte pas atteinte à l’importance de la découverte des cellules cancéreuses d’origine « .

Il a suggéré de valider le modèle en montrant qu’il est en corrélation avec les résultats cliniques. « Il est important de montrer qu’un composé efficace dans le modèle est aussi efficace chez l’homme avec la maladie. Cela prouve le modèle est utile « .

Goldstein a dit SciBX prochaine étape de l’équipe est de rendre la technologie plus robuste. « Nous avons besoin de développer une sorte de système à haut débit pour développer les souris qui nous permettront de comparer les effets de la thérapeutique contre un large éventail de oncogènes, » at-il dit. « Cela pourrait nous donner une bonne image de ce qui peut traiter certains cancers. »

Goldstein dit que l’équipe n’a pas déposé de brevet et ne cherche pas de brevets ou de licences des conclusions ou modèle. « Nous voulons que le modèle soit aussi large que possible », at-il dit.

Prins a présenté une demande de brevet portant sur le modèle de cancer de la prostate hormono-conduit et la propriété intellectuelle est disponible pour autoriser le carcinome spinocellulaire. Elle a déclaré que son équipe prévoit de présenter le travail pour publication ce mois-ci.